Los primeros hombres blancos que se acercaron a la conocida península valdés fueron expedicionarios españoles. El 24 de febrero de 1520 una expedición compuesta de cinco naves, comandada por Hernando de Magallanes, entró al Golfo Nuevo (ellos lo denominaron entonces Bahía de San Matías y/o Bahía Sin Fondo).
De esta forma el Golfo Nuevo se convierte en el primer lugar donde el hombre blanco tomó contacto con la provincia del Chubut en su primer viaje alrededor del mundo. En 1779 Basilio Villarino lo avistó nuevamente y lo llamó Puerto Nuevo. Más tarde se descubrió que no era una Bahía y fue llamada Golfo Nuevo, posteriormente el nombre de San Matías pasó al Golfo situado al norte de la Península Valdés.
En 1778 el rey Carlos III de España decide poblar toda la Patagonia, en virtud de rumores de que Inglaterra trataba de apoderarse de sus dominios sureños. Así, una expedición al mando de Juan de la Piedra parte de Montevideo el 15 de diciembre de 1778 rumbo al sur. El día 5 de enero de 1779 divisan a proa "una tierra que sale afuera y una gran ensenada a la derecha", (estaban en el Golfo San Matías) y comprueban la presencia de ballenas "que cuando resollaban parecía el mar lleno de velas".
El día 7 amanecen dentro de un golfo al que llamaron Golfo San José. El mismo día Pedro García es el primero desembarca en lo que hoy es playa Villarino. El día 20 Juan de la Piedra comienza la construcción del Fuerte San José y se establecen algunos hombres permanentemente aquí y en las cercanías de la Salina Grande. El ganado, principalmente los caballos, atrajo a los indios quienes a menudo solicitaban alimentos o animales a los pobladores. Esto trajo una amenaza permanente, sin embargo la situación permaneció relativamente estable hasta 1810.
En el fuerte del Carmen (Provincia de Río Negro) se produjo un incidente entre un grupo de indios provenientes de la Península Valdés y el comandante del fuerte. A raíz de un castigo a los indios, los mismos se vengaron arrasando entre el 7 y 8 de agosto al fuerte San José y un destacamento en las "Fuentes de Villarino" (Salina Grande, uno de los pocos lugares con agua dulce). De la población, 19 personas fueron tomadas cautivas, pero 5 lograron escapar y llegaron a Carmen de Patagones (Río Negro). Una persona más, conocida como "tío Fernando" quien estaba cautivo por otro grupo de indígenas, logró escapar y volver al Fuerte San José.
Allí solo quedaban los restos de las construcciones y un perro con vida. Tio Fernando esperó un año y medio para ser rescatado, hasta que por fin decidió ir hasta Río Negro. Después de un mes de caminata logró llegar al fuerte del Carmen donde se reencontró con el resto de los sobrevivientes que lo daban por muerto. Este evento es prácticamente la única victoria de los aborígenes en la Patagonia contra los dominios del hombre blanco. Entre 1810 y 1820 empiezan a recorrer las costas de la Península algunos barcos de propiedad privada, cuyo cometido era la extracción de lobos marinos, ballenas y el ganado alzado que había quedado desde 1810.
En 1824 se establece una estancia en las salinas (Estancia del Rey) y para 1850 ya no queda más ganado alzado, debido a las cacerías indiscriminadas de estas expediciones y la recolección de los indios. Alrededor de 1850 algunos empresarios se comienzan a interesar en la calidad de los campos y la calidad de la sal en las salinas.
En 1882 se instala definitivamente don Gumersindo Paz, en la denominada Aguada Grande. Fue el primero en traer a su familia, algunas ovejas y 36 yeguas y trazar un camino hasta Puerto Madryn. Don Felix Olazabal en el año 1897 se radica e unas cuevas naturales, donde está hoy la población de Puerto Pirámides.
En 1888 don Alejandro Ferro se hizo cargo de la administración de campos de la Compañía Cinzano (Sus descendiente son propietarios en la actualidad de gran extensión de campos en la Península Valdés). La crianza de lanares, la explotación de salinas y otras actividades hacen que la Península Valdés adquiera cierto auge.
El 14 de julio de 1900 se funda Puerto Pirámide. En las primeras décadas de 1900 se hace una explotación indiscriminada de lobos y elefantes marinos que tiene una incidencia notable sobre las poblaciones de lobos. En la década del 60, con la llegada de los caminos desde el norte del país y el crecimiento de las ciudades de Puerto Madryn y Trelew, se promociona a la zona como un área turística. En la década del 70 se comienzan a desarrollar actividades de avistaje de ballenas y se crean nuevas reservas faunísticas.